一文读懂 黑色素瘤的（新）辅助用药

荷兰针灸审计研究者所的 van Zeijl 最近对脑瘤的（上新）主要用途疗法完成了的系统综述，书评登载在 European Journal of Surgical Oncology。

北美每年有数万人杀于脑瘤，其发病百余人仍逐年增长，现在 IIa-c 期和 III 期病患的 5 年求生百余人分别为 55～80% 和 40～78%，IV 期病患的 1 年求生百余人为 35～62%。对于 I-IIIb 期病患，开刀仍是疗法的基石，但无论如何改进术式，无论如何采用开刀都很难进一步进一步提高求生百余人，必须借助主要用途疗法手段。

的系统靶向疗法和防流感病毒疗法已被确认必要，研究者者链接了从 2000 年 1 年末到 2016 年 3 年末 I 到 III 期可缝合脑瘤的具体 II/III 期乳癌，以评估（上新）主要用途疗法对长期性脑瘤的。

主要用途疗法

主要用途疗法的乳癌主要集之中在重新分配淋巴结 ≥ 1.0 mm 且 10 年求生百余人 ≤ 50% 的 III 期术后的病患，部分乳癌针对长期性 II 期病患或 IV 期病患。疗法方法还包括化疗、防流感病毒疗法、生长因子、抗病毒、防 CTLA-4 防体、防 PD-1 防体、BRAF 和 MEK 减缓剂（参考示意图 1）。

示意图 1 脑瘤的系统疗法的发展

1． 化疗

尽管加成百余人仅为 13.4%，但氮烯唑胺（DTIC）和替莫唑胺（MTIC）仍是冠心病脑瘤的规格疗法方案，之中位求生为 5.6～11 年末。由于既往研究者样本量较小，DTIC 和 MTIC 的还有待进一步研究者。

2． 防流感病毒疗法

防流感病毒疗法是通过触发病患防流感病毒的系统、增强防流感病毒此番来对防乳癌，广泛应用前景很差。由于脑瘤是防流感病毒原持续性最强者的乳癌之一，近数十年该科技领域研究者广泛， 1995 年生长因子 a（IFNa）被同意运用于主要用途疗法，2011 年开始防流感病毒则会减缓剂逐渐兴起，这些防流感病毒疗法有很高的加成百余人、更长的不育求生（PFS）和总求生（OS）。

1) 生长因子

IFNa 疗法后半期脑瘤的效用仍未得不到确认，FDA 同意 IFNa 运用于主要用途疗法是基于 1995 美国东部协作组的一项随机折衷 试验持续性（RCT），该试验持续性标示出高血糖 IFNa 需要延长无入院求生（RFS）和 OS，但该研究者的样本量相对较小（n = 280）且研究者标示出药物毒持续性很强。之后的 RCTs 和其他研究者都未能确认 IFNa 能延长远期无重新分配求生（DMFS）和 OS。

该药物普遍存在争议的另一个原因就是其不堪重负的毒持续性关键作用不堪重负降低了病患的求生质量。未来研究者应致力于识别系统受益于 IFN 疗法的亚组群体，以能避免无获益群体接受不必要的疗法。现在发现聚乙二醇（IFN-a-2b）似乎能延长 IIb/III-N1 期和溃疡型病患的 RFS 和 DMFS。

表 1 正在完成或已完成的长期性脑瘤主要用途疗法的 III 期乳癌

1NCT01502696仍须T(2-4)bN0M0样本量1200管控2年PEG IFN-a 2b折衷掩蔽持续性研究者起点OS, RFS, QoL, 毒持续性情况下R完成一段时间20202NCT01274338仍须

IIIB/C 或 IV

样本量

1545

管控

1 年伊匹霉素

折衷1年高血糖重新分配IFN-a 2b起点

OS, RFS, QoL, 毒持续性

情况下

C

完成一段时间

2018

3

NCT00636168

仍须

III

样本量

951

管控

3 年伊匹霉素

折衷

CPA

起点

OS, RFS, QoL, 毒持续性

情况下

F

完成一段时间

2015

4

NCT02506153

仍须

III 或 IV

样本量

1378

管控

1 年帕母霉素

折衷

1 年高血糖重新分配 IFN-a 2b

起点

OS, RFS, QoL, 毒持续性

情况下

R

完成一段时间

2020

5NCT02362594仍须

III

样本量

900

管控

1 年帕母霉素

折衷

CPA

起点

OS, RFS

情况下

R

完成一段时间

2023

6

NCT02388906

仍须

IIIB/C 或 IV

样本量

800

管控

1 年伊匹霉素和CPA冗余纳武霉素

折衷

1 年纳武霉素和CPA冗余伊匹霉素

起点

OS, RFS

情况下

C

完成一段时间

2019

7

NCT01667419

仍须

III

样本量

475

管控

1 年威罗菲尼

折衷

CPA

起点

OS, RFS, QoL, 安全持续性

情况下

C

完成一段时间

2020

8

NCT01682083

仍须

III

样本量

852

管控

1 年曾达其之中心尼或曲美替尼

折衷

CPA

起点

OS, RFS, 安全持续性

情况下

C

完成一段时间

2018

栏中

R-动员，C-关闭，F-完成，PEG-聚乙二醇化，IFN-生长因子，

OS-总求生，RFS-无入院求生，QoL-求生疗法

2) 抗病毒

脑瘤抗病毒可诱导持续持续性的防流感病毒加成以阻止重新分配。脑瘤蛋白质表示多种不同的具体防原，最理想的抗病毒是能包含所有具体防原供防原递呈蛋白质（APC）识别系统并诱导必要的防流感病毒此番。早期防原异质持续性和诱导的防流感病毒减缓相对极强，此时抗病毒可能更好地展现关键作用。

利用complex蛋白质归因于的抗病毒是众所周知的有意识疗法，但制备这些抗病毒为时很长，这给同种异体抗病毒的广泛应用留下了室内空间。既往乳癌标示出现在的同种异体抗病毒的不好，有些甚至可能有害，而complex抗病毒前景很差，2014 年 Wilgenhof 等利用complex树突柱状蛋白质（DC）疗法 III/IV 期术后病患，6.4 年之中位随访期天内有 1/3 病患不育求生且超过 50% 的病患存活。

3) 防 CTLA-4 防体

蛋白质毒持续性 T 蛋白质具体防原 4（CTLA-4）是防流感病毒则会肽减缓剂，CTLA-4 结合 APC 能减缓 T 蛋白质功能，进而动摇病患自身的防流感病毒加成。伊匹霉素可以阻绝 CTLA-4 关键作用，作出贡献 T 蛋白质再造和凋亡。针灸护士需要警觉伊匹霉素的副关键作用，最常见的不良加成还包括病症、结肠炎、肾脏的系统副加成（如外周机能减退、甲柱状腺炎等）、白癜风、瘙痒症、过敏反应和重度眩晕。

2010～2011 年两项双盲 III 期 RCTs 均标示出伊匹霉素显著进一步提高 III-IV 期病患之中位 OS，28.5% 的病患病因得不到了遏制。因此北美药品管理局（EMA）于 2011 年同意伊匹霉素运用于 III 和 IV 期不可缝合脑瘤病患的疗法。现在有数项乳癌仍在完成，以研究者不同血糖伊匹霉素针对不同仍须病患的。

4) 防 PD-1 防体

程序持续性致杀蛋白-1（PD-1）与 CTLA-4 相同，也是蛋白质凹凸不平的 T 蛋白质共减缓肽。出现异常组织起来之中 PD-1 与其配体 PD-L1 结合后需要减缓过度的防流感病毒此番，维持防流感病毒耐受。脑瘤蛋白质表示 PD-L1 需要减缓 T 蛋白质再造和凋亡，防 PD-1 防体需要阻绝这一关键作用。

相比伊匹霉素，防 PD-1 防体的副关键作用较少再次发生但毒持续性相当，主要的副关键作用还包括病症、结肠炎、胃癌甚至肺栓塞、肾脏病因、肾炎、肾功能减退以及过敏反应、瘙痒症等脸部毒持续性加成。

2015 年 EMA 同意防 PD-1 防体纳武霉素和帕母霉素运用于疗法不可缝合的 IIIc 和 IV 期脑瘤，同年 FDA 同意联合广泛应用纳武霉素和伊匹霉素疗法后半期脑瘤。研究者确认纳武霉素显著进一步提高 BRAF 野生型病患的 OS 和 PFS，随后科研人员开展了数项具体乳癌相对防 PD-1 防体与防 CTLA-4 防体或 IFNa 的，以及防 PD-1 防体运用于可缝合后半期脑瘤病患的，现在试验持续性仍在完成。

5) BRAF 和 MEK 减缓剂

约 50% 的脑瘤病患普遍存在 BRAF 变异，变异与湿热有关。触发的苏氨酸蛋白激酶 BRAF 通过触发丝裂原再造乙酰（MAPK）自营在蛋白质凋亡之中展现重要关键作用，而 MEK 是 MAPK 自营下游的酪氨酸蛋白激酶。

研究者标示出 BRAF 减缓剂威罗菲尼和曾达其之中心尼需要持续性 III-IV 期 BRAF 变异的病患归因于尖锐的此番，但 6～8 年末后病患会显现耐药性和病因进展，这种耐药性部分是由于 BRAF 再触发或 MEK 变异（参考示意图 2）。

联合广泛应用 BRAF 减缓剂和 MEK 减缓剂需要延长 PFS 和 OS，上升加成百余人。常见的药物副加成还包括关节痛、眩晕、脱发、麻木和病症，BRAF 减缓剂还能持续性肤损害，如过敏反应、光敏、过度角化，甚至脸部。

示意图 2 BRAF 减缓剂再次发生耐药性的法则

上新主要用途疗法

上新主要用途疗法不仅能改善本体的结节病，还能进一步提高开刀缝合百余人和发散遏制百余人，其需要通过监测加成和术后病理完成评估，对上新主要用途疗法不此番的病患可以改用更适合于的管控。长期性脑瘤的上新主要用途疗法还处在早期阶段，以防流感病毒疗法为主，还包括生长因子、防 CTLA-4 防体、防 PD-1 防体、BRAF 和 MEK 减缓剂、T-VEC，具体乳癌仍在完成之中。

（T-VEC 是一种溶瘤流感病毒，2016 年被同意运用于疗法后半期脑瘤。T-VEC 需要在蛋白质之中拷贝并诱因这些蛋白质归因于粒蛋白质-巨噬蛋白质集落诱因因子（GM-CSF），当这些蛋白质裂解时 GM-CSF 被释放。）

小结

（上新）主要用途疗法在后半期脑瘤的很差招致了广泛的关注，大家都在翘首期待 III 期乳癌的可验证结果，鉴于前期试验持续性掩蔽到的不良重大事件不堪重负影响病患生活质量，在关注 RFS 和 OS 的同时，也要重视求生质量的评估。

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撰稿： 汪宇慧